天天亮点！CRC问题或导致“722风暴”重演，临床试验质量关如何把？

21世纪经济报道记者 朱萍 实习生 皮光宇 韦欣 北京报道自从20世纪90年代新药临床试验在我国逐渐开展以来，临床研究协调员（CRC）开始逐步参与到临床试验中，尤其以2015年为起始，CRC人员数量明显增长，临床试验对于CRC的需求也从选择性配置转为标准配置。

特别是随着中国生物医药产业进入黄金发展期，临床试验数量也迎来爆发式增长。不过，火热的表面下还存在着CRC管理、门槛等方面的问题。

(相关资料图)

最近，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、南京天印山医院院长秦叔逵教授在2023抗肿瘤创新药物临床研究论坛上称：“我绝不允许让CRC主导我的临床研究。”秦叔逵指出，当前部分省级肿瘤医院临床研究存在的两大问题——医生将项目交给CRC、CRA进行临床试验，医院没有给CRC提供良好的临床试验场所，都有可能成为临床试验“暴雷”的因素。

临床试验中的数据不可靠、资料丢失等问题，一定程度是临床研究者缺位所导致，多数省级医院接手太多试验项目，但医生的工作之外的时间有限，分配到试验上的时间更少得可怜，CRC参与研究的质量很难保证。

尽管“722”风暴至今，我国的临床试验规范性有了极大提高，也促进了创新药行业的发展。但这一领域的进一步规范化仍在推进之中，秦叔逵建议从PI自身入手，借助医教研三位一体来提升医生科研水准，提高临床研究工作效率。

近日，21世纪经济报道记者也采访了多位专家及业内人士，大家对于“722”风暴都是记忆犹新，但都表示如果再次重来对行业的影响极大，更多的是希望能够从顶层设计上调整好，一位协会负责人也提出了与秦叔逵类似的建议，即选择与更多的有医学院校的医疗机构进行合作，让更多的博士及博士后参与PI项目中，专注科研提高效率。

CRC被批“喧宾夺主”

CRC的来源目前主要有两种渠道，医院内部的院内CRC和来自各SMO公司的院外CRC。

以国内部分知名肿瘤医院为例，据浙江肿瘤医院现有公告显示，该医院自2020年起评选两年一届优选SMO和十佳CRC，2023年发表通知，今年起取消C级SMO入驻，原已入驻SMO公司，如果本次未优选为A级或B级，则优选后不可再承接浙江肿瘤医院新项目，直至下一次优选成功晋级。对于非优选SMO首次派遣入驻CRC要求，该院于2021年的一则公示强调“首位派驻的CRC必须为驻点CRC”，其余内容则包括学历专业要求、工作经验要求、能力要求与考核要求。

湖北省肿瘤医院于2020年发布了《临床协调员（CRC）管理制度》与《临床研究协调员（CRC）工作职责》两则公告，前者包含了对CRC的资历、备案要求以及工作管理细则，后者规定了CRC在某项临床试验全流程的工作内容。

就目前来看，CRC行业过快增长、工作场地的环境不固定，迅速涌入的CRC从业人员缺乏归属感、职业认同感，都将一定程度上影响其职能的发挥；行业内主流的短期聘用模式也并不能适应新药研发这样复杂的科研活动。另一方面，CRC的资质门槛仍然较低，大专学历以及较为宽松的医学背景要求，逐渐使CRC不能适应一些药物的开发。

在秦叔逵教授看来，“722风暴”似乎要在肿瘤临床研究领域再现。

“722风暴”原指国家食药监局（CFDA）2015年7月22日发布的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）》。公告使用了“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”作为要求，号称“史上最严的数据核查要求”。最终涉及的1622个自查申请中，超过80%的申报材料企业主动撤回。药企与相关研发人员称该公告的发布为“722惨案”。

公告发布后两年内，CFDA先后派出185个检查组对313个药品注册申请进行了现场临试数据核查。其中16个新药注册申请，17个仿制药注册申请，5个进口药注册申请，共有38个申请的临试数据涉嫌造假，占抽查总数的12%。CFDA对上述涉嫌临试数据造假的30个申请作出不予批准的批复，对11个参与数据造假的临试机构及合作研究组织予以立案调查，其余8个注册申请按相关规定进行处理。

然而，正因为这场“核查风暴”，中国临床试验研究者越来越意识到CRC的重要性，此后几乎中国所有的临床试验均需要配备合格的CRC。2015年以来，是中国CRC行业快速发展阶段，中国CRC行业的规模和CRC的职业能力均有所提高。CRC整体队伍在全国分布广泛，逐渐形成了城市、医院、科室三层结构稳固驻扎CRC队伍的局面。

直到近日，“722风暴”舆论再度引发关注。

秦叔逵教授在近日举行的2023抗肿瘤创新药物临床研究论坛上直言，国内大多数临床医院科研水平不足，甚至在部分省级肿瘤医院，本该由医生主导临床研究转移到了CRA和CRC身上；医院提供给CRC的工作场所也不合标准，“厕所、楼梯、电梯间、走廊，摆张桌子、摆台电脑”就是办公场所；浏览这些省级肿瘤医院的年报，每年进行四百到五百项临床试验，质量堪忧。以上种种现象，已引起国家药监局重视，顾于严厉的监管可能挫伤行业热情而尚未采取行动。

2017年，最高人民法院、最高人民检察院联合出台《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》，首次将临床数据造假骗取药品批文纳入刑事处罚，最高可判死刑。

尽管CRC主导临床研究、肿瘤医院放任不参与的行为不直接构成临床造假，但在法律底线之上还可能造成其他损失，研发的时间、资金成本首当其冲。

2022年8月，国家药监局发布一则《关于加强药物临床试验机构日常监管的函》，指出13家临床试验机构在数据完整可靠方面存在问题，要求在6个月内完成整改。随后，这13家机构项目暂停，整改后仍不符合要求的，则项目可能作废。如果已申报药物在报批阶段被审查出临床试验的纰漏，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求，申报方是最终自然人，并且该款药物可能无法获批，平均10年的研发成本归零；药企会进入黑名单，三年不能再申报新药。

提质在PI

CRC被分配到临床试验现场后，将在主要研究者（PI）的指导下支持日常非临床工作。据介绍，PI在临床研究中起主导作用，而CRC的一般工作范围包括协助和协调项目可行性研究、项目批准申请、受试者招募筛选、登记和管理、药物、医疗器械与生物样本管理、数据录入和文档管理等，其主要目标是减少研究者的非临床工作量，以及提高临床试验的整体效率和合规性。

尽管目前行业内招募CRC的理想人选是懂临床医学的人，但这一职位很难招到临床医学背景的员工，绝大多数都是药学背景，所以为保证录入工作的质量，大部分新入职的CRC都需接受临床医学知识培训。

不可否认的是，CRC在研究中的确能够协助PI非临床范畴内的工作。此前，21世纪经济报道记者在采访中了解到，2022年末新冠小分子药研发过程中绝大部分研究者和CRC人员陆续感染，带病工作，而数据录入和清理攻坚阶段恰逢春节，研究者及员工均放弃假期，共回答和解决3万多条疑问，完成数据消理。

药品质量关乎性命，临试数据更是重中之重。同为PI的李进是同济大学附属东方医院肿瘤科主任、教授对CRC的要求十分严格。据其回忆呋喹替尼的三期临床试验受试者的脱落率一度接近20%。而按照国际标准，受试者脱落率应低于10%。对此，李进告知所有CRC，如果因为CRC的原因导致病人停药、脱落，谁出问题谁负责，并坚持让CRC随访病人，最终拿到数据，入组病人最后的脱落率是1.7%，创了当时的优良纪录。

可见，PI对CRC的严格要求在临床研究中尤为重要。

秦叔逵教授则表示自己在部队医院工作时，医院绝不允许进修生、研究生接触数据，目的就是让医生把分内工作做好，“完不成调研即离开科室。”

秦叔逵教授认为，临床试验中的数据不合格、资料丢失等问题，一定程度是临床研究者缺位所导致，“省级医院的医生们接了太多试验项目，但医生的时间有限，本身临床工作就非常忙，分配到试验上的时间少得可怜，CRC参与研究的质量很难保证。”

目前省级肿瘤医院也借助SMO机构进行临床研究，21世纪经济报道记者查阅多个SMO机构官网，例如2014年创立的思派健康已覆盖27家省级肿瘤专科医院及五个国家级癌症治疗中心，据其招股书数据，截至2022年6月30日，思派健康分布在87个城市的试验中心已累计为289名客户提供服务。

国内SMO行业正处于快速扩容期，随着医药研发支出的扩张、临床试验数量的增加、临床试验机构对SMO行业重要性认可的提升、新药研发难度的加大以及全球药品监管要求的提高，国内SMO行业正保持高速增长。

在此背景下，临床研究者与CRC的合作成为常态，但医院医生与项目数量之间的悬殊比例仍使秦叔逵教授大为震惊，“有的医院CRC人数好几百人，一个医院的医生一共才几个？”。秦叔逵表示，尽管CRC承担临床试验不属于蓄意造假，但若医生、医院本身不参加、不主导、不控制临床研究，把责任转移到CRC身上，这样的临床试验将隐藏很大风险。

此前，在2022年9月国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心主办的医生临床科研能力提升项目会议上，山东大学齐鲁医院伦理委员、原机构办主任李朝武也曾提到“有些PI项目较多，时间精力有限，造成了入组慢”等问题。由此，李朝武建议根据临床科研PI的个人经验能力以及过往成果数量，确定开展的科研数量，一次不开展太多研究。

秦叔逵也提出了一致的观点，临床研究质量提升的本质因素不在CRC，关键还在PI把关。因此，秦叔逵教授还建议继续以“医教研三位一体”的模式来提高医生自身的临床研究工作质量和效率。

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